Nálezy vrtaných sekoromlatů z hlazeného kamene dosvědčují přítomnost lidí v této krajině již od mladší doby kamenné. Snad již v 11. století vedla tudy od Litoměřic dálková obchodní cesta nazývaná „via foralis“. Jméno Ploskovic se objevuje rovněž počátkem 13. století v nejstarší souvislé české větě, jakou vůbec listiny našich archivů dochovaly a to v přípisku ke starému latinskému textu zakládací listiny litoměřické kapituly z roku 1057–1058. Jedná se o zmínku o jistém Pavlovi, který „dal gest Ploscouicih zemu.....“, čili daroval půdu kapitulnímu kostelu sv. Štěpána v Litoměřicích. Kdo byl onen Pavel, ani kdy přesněji žil, není bohužel známo, ale jisté je, že jeho dar se netýkal celých tehdejších Ploskovic. Ty patřily již koncem 12. století zámožnému šlechtici Hroznatovi, který je roku 1188 daroval spolu s ostatními vesnicemi pražskému hospitálnímu řádu Johanitů. Johanité si zde postavili opevněné sídlo – komendu. Pravděpodobně stála v místech pozdější gotické tvrze a starého zámku, tedy tam, kde je dnes západní boční pavilon. Absence archeologického průzkumu bohužel neumožňuje polohu prvního ploskovického opevněného sídla přesněji určit.

V období husitského revolučního hnutí nejsou osudy komendy známy. Husité si zde v bezprostřední blízkosti Ploskovic při svém tažení k Litoměřicím v roce 1421 vytvořili dva důležité opěrné body (Kalich a Pannu). Johanité své sídlo na čas vyklidili a opuštěnou komendu obsadil roku 1424 rytíř Ješek, který prý svými loupeživými přepady ohrožoval cestu z Litoměřic do Žitavy. Možná však, že rytíř byl jen Žižkův přívrženec a snažil se držet pod kontrolou tuto významnou cestu, kudy stále hrozil vpád.

Roku 1436 zastavil císař Zikmund Ploskovice bývalému husitskému hejtmanu Jakoubkovi z Vřesovic. Johanitům však císař ponechal právo výkupu ze zástavy. Jakoubek z Vřesovic roku 1440 postoupil Ploskovice Rydkéři z Polenska a jeho synům Janovi a Alšovi výměnou za důležitý hrad rokem 1533 přešla zástava na Václava Trčku z Vitence. Johanité drželi Ploskovice až do roku 1545, kdy je prodali čtyřem synům Václava Trčky z Vitence. Ti je prodali roku 1566 Oldřichu Dubanskému z Duban. Po jeho smrti se panství ujala jeho žena Anna Kostomlatská z Vřesovic. Posledním držitelem tohoto rodu byl Jan Habart z Vřesovic. Patrně v letech 1545–1575 byla několikrát opravovaná tvrz přestavěna na renesanční zámek. O této přestavbě však není nic bližšího známo.

Dalším majitelem Ploskovic se stal hrabě Jindřich Šlik, prezident válečné dvorské rady a císařský tajný rada, který se postavil na stranu Valdštejnových protivníků a podstatně přispěl k jeho pádu v únoru 1634. Do svých rukou soustředil velký majetek, využiv zejména konfiskací frýdlantských. Po jeho smrti roku 1650 se jeho dědičkou stala jeho dcera Marie Sidonie, proslulá svým velkopanským chováním. Nedokázala však své panství udržet a v roce 1663 jej prodala vévodovi Juliu Jindřichovi Sasko-lauenburskému. Noví držitelé zástavy na Ploskovicích sídlili a snad tehdy byla komenda, za husitských válek poškozená, přestavěna na tvrz. Před rokem 1456 Johanité sice Ploskovice vyplatili, ale sami je pak rovněž zastavovali.

Koncem 15. století se zde usadil Adam z Drahonic, který se psal i Ploskovský z Drahonic. Ačkoliv byl jen zástavním držitelem panství, přizpůsobil se novým ekonomickým tendencím (hospodaření ve vlastní režii) a když se brzy po roce 1483 ujal sám hospodaření, vyhlásil nové roboty. V roce 1496 dochází na panství ke vzpouře. Poddaní se po marných protestech vzbouřili, shlukli se před tvrzí a 13. července ji dobyli. Raněného Adama Ploskovského donutili vydat zápis, jímž poddané propustil ze své vrchnostenské moci. Ti nabídli své poddanství rytíři Daliborovi z Kozojed, který se ujal jich  i celého ploskovického panství. Po zotavení z utrpěných zranění se Adam Ploskovský obrátil o pomoc k zemským hejtmanům. Ti odsoudili čin Dalibora jako pych a celou akci jako otevřenou vzpouru. V roce 1497 vyhlásili branou hotovost Litoměřicka a tvrz opět dobyli zpět. Dalibor z Kozojed byl zajat a uvězněn v právě postavené věži nad Jelením příkopem na Pražském hradě jako první její vězeň. Dne 13. března 1498 byl zemským soudem odsouzen ke stětí mečem. Poprava byla ihned po rozsudku vykonána. Soud odůvodnil rozsudek smrti tím, že se Dalibor ujal ploskovického statku i když věděl, že dosavadní držitel Adam z Drahonic byl donucen násilím k propuštění poddaných a tím jednal „nešlechetně proti  právu a řádu“.

Známá pověst o Daliborovi se zejména v období romantismu těšila velké oblibě. Postava Dalibora se stala přímo symbolem české hudby. Josef Wenzig napsal v roce 1848 německý cyklus básní Daliborka, který roku 1865 přepracoval na operní libreto pro Bedřicha Smetanu. Premiéra Dalibora se konala v den položení základního kamene k Národnímu divadlu, 16. května 1868.

V roce 1508 Adam z Drahonic odkázal a roku 1514 odevzdal zastavený ploskovický statek Zdeňku Lvu z Rožmitálu. V roce 1529 Ploskovice spravoval sám johanitský velmistr.